Điều trị ung thư bằng liệu pháp miễn dịch tế bào

Phương pháp điều trị phù hợp với từng bệnh nhân

• Ung thư là một bệnh khác nhau về đặc trưng và tình trạng ở mỗi bệnh nhân.
• Bằng cách kết hợp phương pháp phức hợp đa diện với liệu pháp tế bào miễn dịch làm lõi, theo triệu chứng và tình trạng của từng bệnh nhân, có thể thu được hiệu quả cao.
• Chúng tôi luôn cố gắng để đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả phù hợp với khả năng chi trả của bệnh nhân
• Điều trị ung thư gần đây có xu hướng làm sao để xảy ra ít tác dụng phụ, cùng sống với ung thư nhưng vẫn duy trì được chất lượng cuộc sống cao (QOL)
• Liệu pháp tế bào miễn dịch là một liệu pháp nhằm giúp người bệnh sống cùng với căn bệnh gọi là ung thư nhưng với ít tác dụng phụ nên vẫn có thể duy trì chất lượng cuộc sống (QOL) cao .
• Chúng tôi sẽ luôn nghiên cứu để tận dụng tốt hơn thế mạnh của mình và nâng cao hiệu quả điều trị.

Điều trị bằng chứng Y học đối với sự lo lắng tái phát

• Trong nghiên cứu lâm sàng được thực hiện như một liệu pháp điều trị tiên tiến tại Trung tâm Ung thư Chiba, liệu pháp tế bào miễn dịch đã được chứng minh rằng có hiệu quả cao trong phòng ngừa tái phát sau khi phẫu thuật ung thư phổi. Do đó liệu pháp miễn dịch tiên tiến sẽ tạo động lực cho các bệnh nhân đang lo lắng về khả năng bị tái phát.

Hướng đến việc thực hiện các chi phí điều trị hợp lý

• Liệu pháp miễn dịch miễn dịch không áp dụng bảo hiểm y tế nên chi phí vẫn đang rất cao.
• Hướng tới việc giảm chi phí điều trị đến mức thấp nhất, chúng tôi đang thúc đẩy nhanh việc phổ biến liệu pháp này đến mọi với Liệu pháp miễn dịch miễn dịch không áp dụng bảo hiểm y tế nên chi phí vẫn đang rất cao.

Hợp tác y tế

• Tiếp tục tăng hiệu quả điều trị bằng việc tạo một mạng lưới các phòng khám, tích cực kết hợp các phương pháp như điều trị nội mạch, liệu pháp gen, điều trị nhiệt, y học cổ truyền, liều thấp chống ung thư, xạ trị.

Các liệu pháp điều trị ung thư khác

• Điều trị tiêu chuẩn chung bao gồm 3 liệu pháp phẫu thuật, xạ trị, hóa trị.
• Và bây giờ, phương pháp thứ tư đáng được mong đợi nhất để điều trị ung thư chính là là liệu pháp tế bào miễn dịch.
• Trị liệu tế bào miễn dịch đã có những bước tiến nhảy vọt về nhận thức và đóng vai trò đáng kể trong việc điều trị bệnh ung thư trong 10 năm qua.
• Hiện nay điều trị ung thư duy trì trạng thái ổn định lâu dài = Chung sống với bệnh ung thư, nâng cao chất lượng cuộc sống QOL, đặc biệt nhu cầu chữa bệnh từ phía bệnh nhân đang tăng cao. Chính vì điều đó, việc không thể thiếu là điều trị sử dụng hệ thống miễn dịch hoạt hóa tự thân. Nhiều loại tân dược sử dụng tính năng của hệ thống miễn dịch cung đã được giới thiệu rộng rãi.

| LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TẾ BÀO Ở NHẬT BẢN

Công nghệ xử lý và nuôi cấy tế bào miễn dịch ở Nhật Bản nằm trong top đầu của thế giới. Ngoài ra, chúng tôi có rất nhiều kinh nghiệm trong ứng dụng lâm sàng

Hiện nay, xử lý và nuôi cấy tế bào miễn dịch được đưa vào trong y học tái sinh loại thứ ba do Bộ Y tế, Lao động và Phúc lợi tiến hành, đây được coi như là một linh vực tiên tiến trong thế hệ mới tương tự như y học tái sinh đang được quan tâm mà đại diện là tế bào iPS. Miễn dịch học khối u đang có những tiến bộ vượt bậc, một trong những nhiệm vụ của chúng tôi là đem những kết quả từ phòng thí nghiệm áp dụng vào lâm sàng càng sớm càng tốt.

Kể từ khi phát hiện ra một loại thuốc mới, sau khi trai qua nghiên cứu lâm sàng để được công nhận là thuốc điều trị cho đến khi thuốc đó đến được tay bệnh nhân ung thư thì trung bình phải mất hơn 20 năm cùng với chi phí rất lớn . Để trị liệu miễn dịch được áp dụng cho đối tượng bảo y tế trong tương lai gần, chúng ta phải vượt qua rất nhiều khó khăn.

Chúng tôi luôn mong muốn giảm bớt gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân nên đang nỗ lực cung cấp một cách hợp lý liệu pháp tế bào miễn dịch với công nghệ xử lý tế bào an toàn hiệu quả và cố gắng áp dụng cho đối tượng bảo hiểm y tế.

| LIỆU PHÁP TẾ BÀO MIỄN DỊCH LÀ GÌ?

※1 Miễn dịch là gì?

Hệ thống phòng thủ của cơ thể con người sẽ tấn công và loại bỏ「Dị vật khác bản thân」. Ví dụ, khi một vi sinh vật gây bệnh như vi rút hoặc vi khuẩn xâm nhập cơ thể, cơ thể sẽ nhận định rằng 「vật thể lạ đã xâm nhập」 và cố gắng loại bỏ nó.

Hoạt hóa tế bào miễn dịch của người bệnh

Người ta nghĩ rằng tế bào ung thư luôn được tạo ra ngay cả ở những người khỏe mạnh trong cơ thể chúng ta. Tuy nhiên, vì (※1) tế bào miễn dịch tấn công tế bào ung thư cũng tồn tại, nên sẽ không trở thành ung thư ngay lập tức. Vì nhiều lý do, sự cân bằng giữa tế bào ung thư và các tế bào miễn dịch bị phá vỡ và khi sự phát triển của tế bào ung thư vượt trội nó sẽ phát triển thành ung thư. Vì vậy, liệu pháp tế bào miễn dịch ung thư là để ngăn chặn các tế bào ung thư bằng cách nhân lên và tăng cường chức năng tế bào miễn dịch. Lấy tế bào miễn dịch từ máu của chính bạn, nhân số lượng và tăng cường chức năng tấn công rồi tiêm truyền trả lại cho cơ thể bệnh nhân. Nói cách khác, đó là một phương pháp hoạt hóa “sức mạnh điều trị của chính bản thân”.

Hầu như không có tác dụng phụ

Vì bệnh nhân sử dụng tế bào của mình, nên hầu như không có phản ứng phụ. Trong một số ít trường hợp có sốt và các triệu chứng dị ứng nhưng vẫn có thể được điều tri duy trì nâng cao chất lượng cuộc sống (QOL). Và có thể kết hợp với các phương pháp hóa trị, xạ trị để tăng hiệu qủa điều trị.

Hiệu quả trong dự phòng di căn và tái phát

Đây là một phương pháp điều trị được công nhận có bằng chứng (điều trị dựa trên bằng chứng y khoa) và được xem là có hiệu quả để phòng ngừa tái phát, di căn. Các dữ liệu dựa trên thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả của dự phòng tái phát sau khi phẫu thuật. Ngoài ra, về khả năng tăng cường miễn dịch cũng sẽ đem lại sự kỳ vọng lớn trong dự phòng ung thư.

| HIỆU QUẢ CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO MIỄN DỊCH

Tính thực tế và hiệu quả của liệu pháp tế bào miễn dịch trong dự phòng tái phát ung thư

Trong 556 ca phẫu thuật ung thư phổi sơ phát được thực hiện từ tháng 4 năm 2007 đến tháng 7 năm 2012, có 103 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn (giai đoạn 1 B đến IV, ung thư biểu mô tế bào không nhỏ, dưới 76 tuổi, PS 0 hoặc 1 …). Thống kê được thực hiện bằng cách phân loại so sánh ngẫu nhiên giữa nhóm A (với liệu pháp miễn dịch, 50 trường hợp) và nhóm B (không có liệu pháp miễn dịch, 51 trường hợp)

Cả hai nhóm đều được điều trị bằng hóa chất Platin. Nhóm liệu pháp miễn dịch sử dụng Tế bào T killer hoạt hóa và tế bào tua AKT-DC được nuôi cấy từ hạch lympho ung thư của chính nó. Nhóm hóa trị thực hiện 4 chu ky, nhóm miễn dịch thực hiện 10 đến 14 chu kỳ.

Tạp chí điều trị ung thư bằng liệu pháp miễn dịch, 2014, DOI 10.1007/s 00262-014-1613-0.
Theo luận văn của Tiến sĩ Kimura Hideki Kishimura thuộc Bệnh viện Saiseikai Narashino, tỉnh Chiba

Ước tính Kaplan – Meier vể tỷ lệ sống sót chung cho nhóm A và nhóm B

Hình 1 (Bên trái)  cho thấy tỉ lệ sống sót chung, tỷ lệ sống sót 5 năm là 81,4% đối với nhóm A và 48,3% đối với nhóm B. Một sự khác biệt đáng kể đã được tìm thấy giữa các nhóm này (thí nghiệm log-nank p = 0.0005; thí nghiệm Wilcoxon p = 0.0005), hiệu quả rõ ràng đã được khẳng định ở những bệnh nhân được điều trị tế bào miễn dịch. Từ tỷ lệ nguy cơ, nhóm A cho thấy tỷ lệ sống 5 năm là 4,36 lần ở mức 1 / 0,229.

Hình 2 (Bên phải) cho thấy tỷ lệ sống sót không tái phát, với tỷ lệ sống 5 năm là 56,8% đối với nhóm A và 26,2% đối với nhóm B. Sự khác biệt đáng kể đã được tìm thấy giữa các nhóm này (p = 0,0020 trong kiểm tra xếp hạng log, p = 0,0027 trong thử nghiệm Wilcoxon) và hiệu quả rõ ràng đã được xác nhận ở những bệnh nhân được điều trị tế bào miễn dịch. Từ tỷ lệ nguy cơ, nhóm A cho thấy tỷ lệ sống 5 năm là 2,36 lần ở mức 1 / 0.423.

Tỷ lệ sống sót 5 năm tăng lên 4 lần

Ý nghĩa của HR = 0.229 (Hazard Ratio): Nếu tỷ lệ sống sót của nhóm không được điều trị là 1, thì tỷ lệ sống sót của nhóm được điều trị là 1 / 0.229 = 4.36 lần. Ví dụ, nếu tỷ lệ sống sót 5 năm của nhóm không được điều trị là 10%, thi kết quả nhóm được điều trị sẽ là 43,6%. Điều đó có nghĩa là tỷ lệ sống sót không tái phát cũng tăng

Ngăn ngừa tái phát bằng cách phối hợp thuốc chống ung thư sau phẫu thuật loại trừ căn nguyên Ung thư phổi (giai đoạn III)

| CÁC LOẠI LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TẾ BÀO

Liệu pháp tế bào miễn dịch ung thư là một phương pháp điều trị tiên tiến dựa trên khoa học hiện đại như kỹ thuật tế bào và miễn dịch học phân tử.Các tế bào khác nhau liên quan đến miễn dịch có trong máu, chức năng và vai trò của chúng khác nhau đối với mỗi loại ung thư. Ngoài ra, giống như khuôn mặt của mỗi người đều có sự khác nhau, nên tế bào ung thư cũng có tính chất khác nhau riêng biệt của chúng. Liệu pháp tế bào miễn dịch sẽ kết hợp tính cá nhân đó và có thể được thực hiện như “liệu pháp cá nhân” phù hợp với từng bệnh nhân.

Liệu pháp điều trị tế bào miễn dịch ung thư được chia thành liệu pháp tế bào lympho kích hoạt tự thân (liệu pháp tế bào αβT = CD3-LAK liệu pháp tế bào NK) và liệu pháp vắc-xin tế bào tua. Ngoài ra, còn có liệu pháp CTL kích thích kháng nguyên ung thư tự thân (AKT – DC) kết hợp với những tác dụng trên đã được chứng minh trong dự phòng tái phát

1. Liệu pháp tế bào lympho hoạt hóa tự thân

Đây là một phương pháp điều trị tách tế bào lympho và tế bào NK khỏi máu thu thập được từ bệnh nhân. Kích hoạt và nhân chúng lên, sau đó đưa chúng trở lại cơ thể. Vì vậy nó có khả năng tấn công tế bào ung thư.

Về cơ bản nó dựa trên việc hoạt hóa các tế bào Lympho T loại αβ (alpha beta). Tế bào miễn dịch chống ung thư chia thành mấy loại khác nhau, nên tùy vào tính chất ung thư và tình trạng của người bệnh sẽ có việc khác nhau trong sử dụng tế bào hoạt hóa.

Trường hợp kích hoạt chủ yếu các tế bào như tế bào NK, tế bào T γδ (gamma delta) thì người ta gọi là liệu pháp tế bào T γδ.

① Liệu pháp tế bào αβ (Liệu pháp CD3-LAK)

Chúng tôi lấy khoảng 3 ống nghiệm máu từ bệnh nhân, phân tách tế bào lympho T, nuôi cấy 2 tuần ở bên ngoài cơ thể, kích hoạt mạnh mẽ làm nó tăng lên hơn hàng tỷ tế bào rồi tiêm truyền trả lại cho cơ thể bệnh nhân. Vì vậy nó có khả năng ức chế sự phát triển của ung thư.

② Liệu pháp tế bào NK hoạt hóa tự thân

Đây là một phương pháp điều trị chỉ hoạt hóa tế bào NK sau khi phân tách chúng từ máu, nuôi cấy rồi truyền lại vào cơ thể. Các tế bào NK không có kháng nguyên đặc hiệu nên có thể trực tiếp đi đến vị trí mục tiêu và có thể tấn công các tế bào ung thư linh hoạt hơn các tế bào miễn dịch khác.

◆ Đặc tính của tế bào NK

Bổ sung vào liệu pháp tế bào lympho hoạt hóa tự thân trên cơ sở hoạt hóa tế bào lympho loại αβ (alpha beta), chúng tôi đã nắm giữ một kỹ thuật nuôi cấy để chọn lọc các tế bào NK. Trước đây khi nuôi cấy chúng tôi thấy có vấn đề bất thường về nhiễm sắc thể nhưng bây giờ chúng tôi rất yên tâm vì với phương pháp nuôi cấy mới đã giải quyết được hoàn toàn vấn đề đó.

– Trong khi bạch cầu lympho T α (alpha beta) loại T mục tiêu là các tế bào ung thư HLA class I thì tế bào NK thể hiện tính gây độc tế bào bằng cách nhắm đến các tế bào ung thư HLA class I đã giảm hoặc đã mất. Khi tế bào tiếp xúc với stress mạnh, chúng sẽ tạo ra các protein có khả năng gây căng thẳng như MICA trên bề mặt tế bào của chúng. Các protein có khả năng gây căng thẳng như Mica được biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư với số lượng lớn. Các tế bào NK có thụ cảm thể hoạt hóa trên bề mặt tế bào được gọi là NKG2D có khả năng nhận ra MICA và kết hợp các cơ chế này để diệt tế bào ung thư

– Có những trường hợp ung thư tồn tại cả 2 loại HLA loại I dương tính và âm tính. Vì vậy việc lựa chọn tế bào hoạt hóa của 2 loại này sao cho phù hợp với bệnh nhân sẽ tăng hiệu quả điều trị. Ngoài ra, tế bào NK là tế bào trung tâm đảm nhận về ADCC (gây độc tế bào do tế bào phụ thuộc kháng thể), đây là cơ chế các tế bào ung thư bị tổn hại bởi các thuốc kháng thể. Vì vậy hiệu quả tổng hợp kết hợp với thuốc kháng thể mà các công ty dược đang triển khai đang rất được kỳ vọng.

2. Liệu pháp vắc-xin tế bào tua (kiểu cảm ứng miễn dịch tế bào)

Các tế bào tua được gọi là tế bào “trình diện kháng nguyên” trong các tế bào chịu trách nhiệm về miễn dịch và là tế bào quan trọng đóng vai trò của một tháp điều khiển chuyển các tín hiệu ung thư (kháng nguyên ung thư) đến các tế bào khác. Đây là phương pháp hoạt dụng tế bào tua nhằm khuếch đại các tế bào miễn dịch (CTL) chỉ tấn công các tế bào ung thư.

– Tế bào tua (Dendritic = DC) là một tế bào miễn dịch có vai trò đưa ra tín hiệu ung thư (kháng nghuyên) và chỉ thị cho tế bào lympho T trực tiếp tấn công các tế bào ung thư trong cơ thể.

– Khi các tế bào tua lấy các protein của tế bào ung thư, các protein sẽ bị phân hủy bên trong các tế bào và được lưu trữ trong tế bào tua là thông tin về ung thư (kháng nguyên) của bệnh nhân. Các tế bào tua sau đó sẽ trình diện các kháng nguyên được lưu trữ trên bề mặt. Bằng cách đưa nó trở lại cho cơ thể bệnh nhân, ta có thể tạo ra hiệu quả cho các tế bào lympho T (lympho bào gây độc tế bào: CTL) chỉ tấn công các tế bào ung thư dựa vào “tín hiệu” và tấn công một cách tập trung.

– Liệu pháp vắc-xin tế bào tua (DC vaccine therapy) là một phương pháp điều trị nhằm mục đích tấn công ung thư hiệu quả hơn bằng cách sử dụng các tế bào tua có thể được gọi là “tháp điều khiển” các cuộc tấn công ung thư như vậy.

Công nghệ mới của chúng làm tăng hiệu quả cho trị liệu này.

Với sự hỗ trợ của công nghệ mới có thể hoạt hóa các tế bào Th1 có kháng nguyên đặc hiệu ung thư (tế bào CD4+) so với các tế bào trình diện kháng nguyên thông thường chỉ kết hợp kháng nguyên. Kết quả là, không chỉ giúp CTL mạnh lên mà đồng thời có thể phân giải một phần sự ức chế miễn dịch do tế bào ung thư tiết ra. 

3. Liệu pháp CTL kích thích kháng nguyên tự thân AKT-DC (các tế bào Killer T kích hoạt và các tế bào tua)

Liệu pháp lý tưởng để phòng ngừa tái phát sau phẫu thuật.

Liệu pháp AKT – DC đã được nghiên cứu lâm sàng như là một trị liệu tiên tiến được công nhận của nhà nước, dựa trên nghiên cứu của bác sĩ Hideki Kimura thuộc Trung tâm Ung thư Chiba cho đến năm 2012 và đã được cung cấp như một liệu pháp điều trị ung thư.

Đây là một liệu pháp kích thích mạnh CTL (cytotoxic T lymphocyte) sau khi nhân lên và kích hoạt lympho tự thân bằng cách sử dụng hạch bạch huyết khu vực được cắt bỏ khi phẫu thuật, đối với bệnh nhân đã được phẫu thuật loại bỏ tận gốc ung thư phổi.

DC (tế bào tua) trình diện nhiều kháng nguyên ung thư tự thân của bệnh nhân, tồn tại tự nhiên trong các hạch bạch huyết của ung thư, và được

Các đồ thị thể hiện trong hình 1 và hình 2 ở trang 4 là các đồ thị cho thấy liệu pháp AKT-DC có hiệu quả cao trong việc dự phòng tái phát sau phẫu thuật ung thư phổi. Nó tóm tắt các kết quả của thử nghiệm lấy mẫu ngẫu nhiên pha III, và có thể nói đây là một bằng chứng y khoa.

Cả tỷ lệ tái phát và tỉ lệ sống sót chung cho thấy hiệu quả cao hơn 30% so với nhóm so sánh, và thậm chí nếu tái phát, thời gian tái phát sẽ chậm lại hoặc kéo dài tuổi thọ chung. Hơn nữa, mặc dù theo tiêu chuẩn quốc tế ung thư phổi có thể được phẫu thuật đến giai đoạn IIb, nhưng phương pháp này có thể áp dụng đến giai đoạn III, vì vậy sẽ mở ra cơ hội cho nhiều người bệnh.

Chúng tôi hy vọng hợp tác với bác sĩ điều trị để áp dụng phương pháp này trong việc điều sau phẫu thuật ung thư thể rắn không chỉ giới hạn ở ung thư phổi.

| CÔNG NGHỆ XỬ LÝ TẾ BÀO TIÊN TIẾN VÀ CƠ SỞ XỬ LÝ TẾ BÀO ĐẢM BẢO AN TOÀN CAO | CPC

Chúng tôi cung Liệu pháp tế bào dựa trên công nghệ nuôi cấy an toàn cao 

– CPC (Cell Processing Center) có hệ thống quản lý máy tính 24 giờ (CD-ROM) sao cho độ tiệt trùng là class 10.000 (trong khu vực làm việc đạt class100, ISO class 5)

– Chú trọng tính an toàn với chế độ kiểm tra kép

– Quy chế kiểm tra endotoxin, mycoplasma… trên các tế bào nuôi cấy.

Mục tiêu tốt nhất, mới nhất – Chú trọng nghiên cứu cơ bản

Nghiên cứu cơ bản là rất cần thiết cho liệu pháp tế bào miễn dịch tiếp tục đạt được những tiến bộ từng ngày. Chúng tôi, nhóm nghiên cứu hiện đang cung cấp liệu pháp tế bào miễn dịch trong khu vực tư nhân lần đầu tiên trên thế giới, mong muốn đem liệu pháp tế bào miễn dịch cao cấp với độ an toàn cao cho bệnh nhân càng sớm càng tốt.

Cre: Vjiic